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domenica 19 novembre 2017
 
Il Prof. Luigi Di Bella
 
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Rassegna scientifica


L' acetone nella miscela di retinoidi quali effetti tossici sulla salute dei pazienti

A seguito di quanto accertato dalle analisi condotte su campioni di miscela di retinoidi utilizzati per la sperirnentazione MDB, ci siamo chiesti quanto acctone è stato trovato e se è possibile elenúnarlo completamente dalla miscela e ancora, quali sono gli effetti sulla salute dei pazienti della sperimentazione, determinati dalla presenza di acetone. Un liquido incolore che ha un odore e sapore caratteristico. Viene usato per solubilizzare altre sostanze [1]. In una delle modalità di preparazione della miscela di retinoidi usata nel MDB, è usato per portare in soluzione le vitamine del gruppo A utilizzate, e per l'acido retinoico. Nella preparazione corretta deve essere completamente assente nel prodotto finale.
Nei campioni analizzati state trovate diverse quantità di acetone, fino a 250 mgllitro [2]. 1 responsabili del l'Istituto Chimico Farmaceutico Militare, che hanno preparato la miscela di retinoidi usata nella speri mentazione, hanno affermato che non è possibile elimnare completamente l'acetone, o che eliminandolo completamente si sarebbero alterate le vitamine presenti. Il Laboratorio di Igiene e Profilassi provinciale di Trento ha dimostrato invece che è possibile eliminarlo completamente, in tempi relativamente brevi, senza produrre nessuna alterazione delle vitamine. Al quesito sugli effetti sulla salute dei pazienti, i re- sponsabili dell'Istituto Superiore di Sanità hanno replicato che la dose presente nella miscela era minima, e ben al di sotto del livello di pericolosità. Ad un'analisi approfondita sussiste il dubbio che vi siano dei pericoli ben più gravi.
L'acetone è una sostanza tossica, classificato, fra l'altro, dalla "Agency for Toxic Substances and Disease Registry" dell'U.S. Department of Health and Human Services [ 1 ]. 1 dati tossicologici esistenti riguardano gli animali; poiché la miscela contenente acetone è stata somministrata ai pazienti durante la sperimenta- zione per un periodo minimo di 4 settimane, e per diversi pz. dai 30 giorni in su [3], bisogna riferirsi, per gli animali, alla dose di riferimento calcolata in un periodo analogo, cioè alla RdF sub-cronica (dose per la tossicità sub-cronica che non e deve essere superata) [4]. La Rdf per la tossicità sub-cronica dell'aceto- ne è di un lmglkg/die; se questi dati potessero esse- re automaticamente estrapolati all'uomo, allora la RdF sub-cronica per l'uomo sarebbe (per un uomo di peso medio di 60 kg.), di 60 mgldie. Se nella misce- la retinoidi è stato riscontrato fino a 250 mg./Iitro di acetone [2], allora in un cucchiaio dosatore da 7 gr. usato nella sperimentazione vi erano fino a 2,25 mg. di acetone (Nota 1). Stando a questi dati, la situazione non sarebbe particolarmente pericolosa, ma,bisogna tenere conto che i dati tossicologici derivati da animali non possono essere automaticamente estra- polati all'uomo. Su di una rassegna dell'EPA inerente alla tossicologia dell'acctone, si afferma a proposi- to dell'affidabilità della RdF dell'acetone, derivata da studi su animali ed applicata all'uomo: "Il livello complessivo di sicurezza della RdF è basso" [51: ciò significa che non si è sicuri che questi livelli valgano anche per l'uomo. Questa sostanziale incertezza è confermata da altre fonti.
I - Ageney for Toxic Substances and Disease registry (ATSDR) del 911995 [1] in cui si afferma: "La conoscenza degli effetti a lungo termine sulla salute deriva da studi su animali, sottoposti cronicamente all'a- cetone che presentarono danni al fegato, rene, nervi, un aumento dei difetti di nascita, diminuzione nei maschi della capacità riproduttiva. Non è noto se gli stessi effetti si avrebbero sull'uomo." La dose di riferimento per la tossicità sub-cronica nei ratti è di lmglkg/die [5]. Il livello di riferimento per la tossicità subcronica è calcolato con una esposizione alla sostanza da 2 settimane a 7 anni [41.
2 - Scheda di tossicità sull'acetone elaborata dal Risk Assessment Program del Oak Ridge National Labo- ratory [5], "Non vi è nessun dato disponibile sulla tossicità cronica o sub-cronica sull'uomo. Negli studi animali, l'esposizione orale sub-cronica è stata associata a danno renale e cambiamenti ematologici". Inoltre non vi sono dati in letteratura scientifica sugli effetti dell'acetone per via orale somministrati ad ammalati di cancro con metastasi epatiche (presenti in sperimentazione) [3]: l'acetone è metabolizzato, e quindi inattivato, nel fegato [7]. Se un ammalato ha il fegato con metastasi, come può inattivare l'acetone? Poiché l'acetone ha una importante tossicità epatica, si può spiegare, almeno in parte, l'elevata percentuale di effetti collaterali a compartecipazione epatica (nausea, vomito) riscontrati durante la sperimentazione stessa. Tale elevata percentuale non è infatti spiegabile nelle dosi usate nel MDB, dalla tossicologia dei singoli farmaci componenti il MDB (Nota 2). Questo concorda con l'esperienza soggettiva di molti malati, che hanno rifiutato la miscela di retinoidi e si sono rivolti alle associazioni, dichiarando che la miscela aveva un odore molto sgradevole e che non poteva essere ingerita.
CONCLUSIONI
L'acetone è una sostanza tossica, sull'uomo gli effetti tossici derivanti da ingestione orale cronica non sono noti. Non è possibile stabilire con un certezza una dose massima al di sotto della quale non vi sia rischio di tossicità. Vi è quindi la possibilità, visto anche le gravi condizioni degli arnmalati, che l'acctone abbia provocato almeno una parte degli effetti tossici riscontrati nella sperimentazione. Per evitare questo l'acetone doveva e poteva essere completamente eliminato, come previsto nel protocollo originale della sperimentazione. Il prof. Di Bella afferma che "la presenza dell'acetone nella miscela di retinoidi avrebbe un effetto ancora più grave, quello di far dirninuire od eliminare le proprietà antitumorali della miscela stessa.

risultati sperimentazione MDB prot. 1,3,5,7,9 -Rapporti Istisan 98124, pag.2.http:llwww.iss.it/ -(4) -(5) -(7) Toxicity Values Last Updated 06102198 Risk Assessment Program Oak Ridge National Labora- tory(6)acetone -http:llwww.epa.govlngispgm3/iris/subst/O 1 28.htm..I.A.
Nota 1 - I mì di acetone =0,791 gr.(valore tratto da (7) - I gr. di aceto- ne=1,264 ml. - leucchiaio dosatore da 7 gr.=8,8m1. (arrotondato a 9) -quantità di acetone presente in un cucchiaio dosatore da 7 gr. (alla concentrazione di 250 mgllitro): 250: 1000=x:9 -x=250 911000=2,25 mi.
Nota 2: -11 farinaco presente nel MDB che può dare più frequente- mente nausea è la somatostatina. Nella scheda tecnica approvata dal Ministero della sanità si legge per quanto la riguarda la somatostati- na UCB: "... Per quanto riguarda l'infusione endovenosa sono stati se- gnalati episodi transitori di nausea, prontamente regredibili riducendo la velocità di infusione"(REFI 1998). Nel MDB si usa la somatostatina somministrata in modo lento, tramite siringa temporizzatrice; in tal modo la frequenza della nausea è molto ridotta. Viceversa nella sperimentazione la nausea è stata molto frequente: prot. 3 su un totale di 34 eventi avversi, 14 erano costituiti da nausea e vomito


ACETONE -CH3 -CO -CH3. -p.m. 58,05. -Sin. Acetonum, Dimetilacetone, Dimetilchetone, Spirito piroacetico, Pro- panone.
Caratt.- Liquido incolore, mobile, rifrangente, neutro, con odore acuto non sgradevole, sapore bruciante, solubile in ac- qua, alcool, cloroformio, etere. Bolle a 55-56°. D= 0,790-0,793 a 20°. E' un buon solvente di molte sostanze organi- che.
Prop. Ter.- E' assai poco usato in terapia: fu sperimentato come anestetico in sostituzione del cloroformio, come antiel- mintico ed all'esterno come rivulsivo.
L'uso più comune è per le dermatosi (seborrea, psoriasi). Serve specialmente come solvente ed eccipiente di diversi topici.(Tratto dal Dizionario dei medicamenti pag. 2140-2141).

Acetone -Acetofenetidina (Acetanilide) Nel Manuale Merk 16° ed. 1992 viene classificato fra i veleni specifici tabella 288-4. Non ha impiego terapeutico. Non è utilizzato, struttura metabolicamente inerte, si accumula nel sangue. E' neutralizzato dalle basi fisse, ed elimina- to con le urine. Questa neutralizzazione determina una diminuzione della riserva alcalina, diminuita capacità di allontanare CO2 dai tessuti, aumento dell'attività respiratoria cui può seguire coma e morte. La sua tossicità è globale su ogni metabolismo. "Metabossico" con danni più gravi al tessuto nervoso, apparato digerente, fegato. Il danno è difficilmente standardizzabile perche oltre che dalla dose giornaliera e dalla durata della assunzione, dipende dall'efficienza dei sistemi di detossificazione, e dalle condizioni gastro individuali.

Tabella 288-4 dei VELENI SPECIFICI.
Acetone. Inalazione: irritazione bronchiale, congestione polmonare ed edema, ipoventilazione, dispnea, ebbrezza, stupore chetosi.Ingestione: stessi sintomi ad eccezione dell'effetto diretto a livello polmonare. L'acetone nella soluzione retinoidi ministeriale ad uso sperimentazione MDB L'associazione ANFCC di Trento ha dato incarico al Laboratorio Provinciale di Igiene Pubblica di Trento di analizzare alcuni campioni di miscela retinoidi consegnati dai pazienti sottoposti alla sperimentazione in data 16/11/98.

Flacone "retinoidi" 1
Campione Flacone sigillato "Sol. Retinoidi" 160 g (lotto 17/49 de18/98) Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze Esito delle analisi: presenza di ACETONE pari a 0.21 g/l
L'analisi è stata condotta in gascromatografia con spazio di testa.

Flacone "retinoidi" 2
Campione Flacone sigillato "Sol. Retinoidi" 160 g (lotto 17/45 de17/98) Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze
Esito delle analisi: presenza di ACETONE pari a 0.25 g/l
L' analisi è stata condotta in gascromatografia con spazio di testa.

Conclusioni: Si evidenzia non la presenza di tracce bensì un'alta percentuale di Acetone (in considerazione del fatto che l'Acetone non è una sostanza inerte ma un veleno).



Un dipartimento CNR dell'Aquila sostiene l'importanza di farmaci d' origine biologica nella terapia del cancro

Recentemente è uscita una importante rassegna a Rcura di un Dipartimento del CNR dell'Aquila, in cui viene affrontata il ruolo dell'apoptosi nel cancro, dove si sottolinea l'importanza di farmaci di origine biologica, facendo esplicito riferimento ai buoni risultati clinici del MDB. Riportiamo dall'articolo il riassunto (abstract) tradotto:
BEL -2* E FARMACI USATI NELLA TERAPIA DEL CANCRO. NUOVE STRATEGIE CON FARMACI BIOLOGICI CHE NON DEVONO ESSERE SOTTOVALUTATE.

La teoria che uno squilibrio nel controllo del cielo cellulare contribuisca alla formazione ed alla progressione dei tumori si sta dimostrando sempre più fondata. Questa nuova linea di ricerca sulla patologia tumorale è il risultato dei progressi compiuti nella comprensione della morte cellulare (apoptosi), e della scoperta delle alterazioni di questo meccanismo nei pazienti che hanno il cancro, che sono state collegate alla patogenesi della malattia. Le alterazioni nel cielo dei passaggi che portano all'apoptosi può determinare cellule tumorali resistenti alla chemioterapia. Uno dei rischi insiti nella chemioterapia è la generazione di nuove varianti elonali cellulari più aggressive delle precedenti e la contemporanea distruzione delle cellule sane con effetti deleteri sull'organismo. Questa rassegna esamina i risultati degli studi riguardanti l'identificazione delle alterazio- ni nei meccanismi che governano la loro regolazione. Lo scopo è di valutare se questi dati possono essere utili nell'identificare farmaci in grado di migliorare la terapia del cancro

A.M. Berghella, P. Pellegrini, I.Contasta, T.Del Beato, D. Adorno -Istituto CNR di Tipizzazione Tissutale e Problemi della Dialisi - L'Aquila - Cancer biotherapy & radiopharma- ccuticals-Vol. 1 3,4,1998.
*Bel-2: uno dei geni chiave coinvolti nella regolazione del cielo celluiare
Classificazione secondo l'articolo dei farrnaci con azione anti-tumorale già nota:
Inibitori della crescita: somatostatina, bromocripti- na. Regolatori della crescita: melatonina, vitamine (gruppo A, E, C, D), nacctil - 1 cisteina, pentossifilina.
Conclusioni:
"Una continua ricerca su questi aspetti della malattia turnorale è di grande importanza per l'identifica- zione di trattamenti farmacologici adeguati. Comunque, come abbiamo già sottolineato,sono state identificate sperimentalmente diverse sostanze, ed alcune sono state testate clinicamente. Questi farmaci hanno dato buoni risultati nella terapia clinica d pazienti affetti da cancro anche usati contemporaneamente (escludendo la pentossifilina e la nacctilcisteina) (59). In conseguenza di ciò, queste sostanze dovrebbero essere usate terapeuticamente, soprat- tutto come sostanze collaterali capaci di migliorare la terapia ed in grado di offrire al paziente una migliore qualità di vita.

(59) Di Bella L. La mia terapia in: guarire si può con il meto- do D Bella. Monduzzi G.ed. Gamma Graphie in Bologna Ita- lia, 1998 pag.123-124


Commento

Il CNR è una delle principali istituzioni scientifiche italiane: è quindi molto importante che una delle sue sezioni affermi l'importanza di farmaci biologici nella terapia del cancro. L'articolo è ulteriormente importante perché permette di approfondire l'origine dei tumori e quindi anche di come sia possibile curarli secondo nuovi concetti. Nell'articolo, le sostanze già riconosciute come antitumorali sono in pratica le stesse contenute nel MDB, inoltre, si afferma che vi sono state già esperienze cliniche positive con questi farmaci, e si fa riferimento esplicito al MDB: quindi l'articolo conferma i presupposti del MDB.E'noto che a livello di validazione scientifica, il livello più alto è offerto dalle rassegne (review) di studi precedenti; questo articolo è una review di ben 155 studi presenti nella bibliografia. Viceversa l'articolo pubblicato sul British Medical Journal sulla sperimentazione del MDB dell'Istituto superiore di sanità, è uno studio sperimentale, è stato criticato dalla stessa rivista, ed ha un'esigua bibliografia: quindi il livello di solidità scientifica è molto maggiore per l'articolo del CN-R che per quello dell'Ist. Sup. di San. Dopo quest'articolo, la validazione scientifica dei presupposti del MDB è un fatto assodato.

Vaccinetwork 01/07/1999
http://www.vaccinetwork.org
   
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