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sabato 25 novembre 2017
 
Il Prof. Luigi Di Bella
 
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Rassegna scientifica


Considerazioni sul Rapporto ISTISAN 17/98: sperimentazione sul metodo Di Bella

E ' opportuno chiedersi come valutare l'attendibilità di una sperimentazione dopo aver letto i risultati pubblicati dal Ministero della Snità a riguardo (Rapporto ISTISAN 17198). Premesso che nella sperimentazione eseguita sul MDB, si è verificata una situazione molto strana: la sperimen- tazione ha completamente smentito l'esperienza clinica di decine di medici. Ciò ha creato un disorientamento nell'opinione pubblica che si è divisa fra i fautori e i contrari del MDB quando invece vi è pos- sibilità oggettiva di fare chiarezza. A favore del Mdb vi sono centinaia di articoli della letteratura scienti- fica internazionale (Banca dati biomedica Medline abstract sito della NLM: National Library of medicine: "Free MEDLINE -Internet Grateful Med -Pro- ceed; oppure la raccolta bibliografica. "Articolo scientifici su farmaci di origine biologica usati nel cancro" a cura dell'Associazione Vaccinetwork bttp:II www. vaccinetwork. orgl), l'esperienza clinica di decine di medici indipendenti, cioè non legati agli interessi economici di ditte farmaceutiche, ed i quanto molto credibili, i quali da decenni hanno osservato che questo metodo è efficace nella maggior parte dei tumori, ed offre ai loro pazienti migliori possibilità di cura rispetto alle terapie convenzionaLi. Una casistica clinica documentata da referti strumentali (ecografie, Rx, Tac) analizzata in 90 casi do- cumentati dalla Siste: Società italiana per lo studio dei tumori di Modena. L'esperienza clinica di migliaia di pazienti curati in questi anni, disponibili a raccontare pubblicamente i benefici ottenuti.
La sperimentazione eseguita dall'Istituto superiore di Sanità ha sostenuto che il MDB non è stato efficace nell'eliminare la progressione della massa tumorale dei malati. E'evidente che una singola speri- mentazione per quanto ampia, non può annullare quattro diversi tipi di prove a favore di un metodo te- rapeutico. In campo scientifico non basta una prova, un'unica fonte do informazione, per affennare che una terapia è valida o meno; occorre un insieme di prove affidabili provenienti da diverse fonti: la critica iniziale che è stata fatta al prof. Di Bella non era che sembrava che ci fosse solo lui a sostenere la validità del suo metodo?
Perchè comunque questa sperimentazione possa almeno in parte bilanciare come evidenza scientifica le 4 prove precedenti, occorre che i risultati ottenuti siano generalizzabili e ripetibili: caratteristica fondamentale di ogni sperimentazione scientifica è di dare risultati che possono essere sia ripetibili da al- tri studi, sia generalizzabili, quindi validi in senso generale: una sperimentazione è tanto più scientifica quanto più rappresenta la realtà. Perchè ciò sia possibile, una sperimentazione scientifica deve avere alcune caratteristiche fondamentali, che permettono di evitare i fattori confondenti, che possono al- terare il significato dei risultati: queste caratteristiche sono codificate a livello internazionale. In un recente articolo di una pubblicazione internazionale che tratta come si fanno le sperimentazioni cliniche del maggio 1998, scritto dalla responsabile dei risultati della ricerca in una delle più importanti ditte farmaceutiche mondiali, la SmithKline Beecham, vi è riportata una interessante tabella del livello di affidabilità delle sperimentazioni cliniche.Otto livelli, il primo più affidabile, e poi in decrescendo fino all'ultimo, l'ottavo. Andando a vedere a quale livello di evidenza, e quindi affidabilità scientifica, corrisponda la sperimentazione del MDB, si vede che corrisponde al sesto livello (studi naturali senza gruppo di controllo: cioè una raccolta di pazienti che hanno seguito un certo trattamento, in questo caso il MDB, ma senza, né un gruppo di controllo né una selezione, tramite randomizzazione dei pazienti. Poichè nella letteratura scientifica esistente, viceversa, vi sono studi con gruppi di controllo e randomizzati che testimoniano l'azione antitumorale dei singoli farmaci usati nel MDB, per quanto riguarda l'azione anti-tumorale dei singoli farmaci il livello di qs. spe- rimentazione è nettamente inferiore ai numerosi stu- di scientifici già esistenti. Per quanto riguarda infine l'uso di questi farmaci contemporaneamente, come si fa appunto nel MDB, sempre da questa tabella si apprende che la raccolta di casistica clinica, in cui si fanno delle correlazioni fra le diverse terapie seguite, è posta come livello di evidenza scientifica al livello superiore, il numero 5: quindi la casistica clinica in corso di elaborazione da parte della commissione nominata dal pretore Madaro, in cui appunto si fanno correlazioni fra i risultati delle terapie precedenti (chemio e radioterapia) ed il MDB, ha un livello di evidenza scientifica sul MDB superiore a quello della sperimentazione del MDB stesso. Inoltre il livello di evidenza scientifico scende se: a) - vi sono altri studi con lo stesso livello di evidenza che sostengono tesi opposte. b) - sono presenti dei fattori (detti bias factors) che possono inquinare i risultati finali; nella sperimentazione del MDB i bias fac- tor sono:
1) La maggior parte degli sperimentatori avevano espresso pareri pesantemente negativi sul MDB prima di iniziare la sperimentazione: manca quindi la necessaria neutralità di giudizio; questo fattore confondente è chiamato dal British Medical Journal, una delle più autorevoli riviste medico- scientifiche mondiali, "conflitto d'interesse ideologico".2) Non è stata rispettata la composizione esatta dei farmaci previsti dai protocolli iniziali (nella miscela di retinoidi è stato riscontrato l'acetone, che doveva essere assente).
3) Circa il 50% dei pazienti aveva un'aspettativa di vita inferiore a 3 mesi: in qs. condizioni, non è possibile ottenere la riduzione della massa tumorale presa come parametro per il successo della sperimentazione: vi è stata quindi una selezione dei pazienti che confonde i risultati finali (non si sa cioè se l'insucesso terapeutico è stato dovuto all'inefficacia del MDB od alle condizioni iniziali dei pazienti, che rendevano impossibile un qualsiasi risultato nel fermare la progressione tumorale. Tenendo conto di questi tre fattori confondenti, il livello di evidenza scientifica della sperimentazione si abbassa ulteriormente, ed è quindi paragonabile all'ottavo livello, detto "clinical opinion": cioè l'evidenza scientifica di qs, sperimentazione è pari all'opinione clinica dei medici che sostengono viceversa che il MDB è efficace. Si può concludere quindi che per quanto riguarda l'azione anti - turnorale di ogni singolo farmaco usato nel MDB, il livello di evidenza scientifica della casistica clinica in via di presentazione è superiore al livello di evidenza scientifica della sperimentazione dell'Istituto superiore di Sanità: quindi , se i dati di queste casistiche sarà a favore del MDB, il MDB stesso risulta provato scientificamente. Inoltre il parere negativo della sperimentazione del MDB, considerati i bias factors è compensato a livello di evidenza scientifica dal parere positivo della esperienza clinica che praticano il MDB. Risulta quindi che l'evidenza scientifi- ca della sperimentazione, considerati i bias factor, è annullata dal parere opposto, dello stesso livello, dei medici che applicano il MDB.



Vaccinetwork - SISTE



La sperimentazione dell'Istituto Superiore di Sanità conferma i dati della commissione Madaro: il MDB aumenta la sopravvivenza neimalati di tumore. Quali sono stati i risultati della sperimentazione del MDB sulla sopravvivenza dei malati?
1) nel numero dei 23.01.1999 del British Medical Jour- nal (BMJ) sono stati pubblicati i dati dello studio ese- guito dall'Istituto Superiore di Sanità sul MDB nel cancro;
2) è noto che nei tumori maligni di stadio avanzato, il principale obiettivo terapeutico è rappresentato dall'aumento della sopravvivenza. Stranamente in questo studio il principale obiettivo terapeutico è stato invece rappresentato dalla riduzione delle masse tumorali, mentre l'obiettivo dell'aumento della sopravvivenza è stato definito come secondario (mentre è primario per i pazienti);
3) in ogni caso, qual è stata la sopravvivenza? Prendiamo 2 esempi:a - carcinoma del polmone; h - carcinoma del pancreas.
a - CARCINOMA DEL POLMONE: i pazienti dello studio avevano un carcinoma del polmone a piccole cellule metastatizzato, di stadio IV [2]. 1 pazienti erano divisi in due gruppi quelli che erano stati trattati in precedenza con chemioterapia (65 pazienti) e questi non erano mai stati trattati con chemioterapia (51 pazienti). Quanti pazienti erano vivi al 31.10.1998, data in cui è stato eseguito il controllo finale? (1 dati sono tratti dall'articolo apparso sul BMJ).
Pazienti pre-trattati: 19, pari al 32% [31. Pazienti non pretrattati: 28 (4+24), pari a 58,3% [41.
Poiché è stato affermato che il MDB è totalmente inefficace, questa affermazione presuppone che si faccia un paragone con le terapie convenzionali ritenute di gran lunga più efficaci; questo studio non permetteva di fare qualsiasi confronto in modo diretto, perché privo di un gruppo di controllo. E'però possibile fare un confronto con i dati di letteratura scientifica. Sempre dallo studio dell'Ist. Sup. di Sanità (pag. 36) si legge che i pazienti avevano iniziato lo studio in un periodo compreso fra il 18 marzo ed il 30 giugno 1998: quindi, al 31 ottobre, i pazienti erano sotto osservazione, in media, da 6 mesi. Ora, qual è la sopravvivenza media usando la chemio- terapia nello stesso tipo di tumore ed allo stesso stadio, in un periodo analogo ? Uno recente studio [5] ci fornisce la risposta. Questo studio confronta 2 diversi protocolli con chemioterapia e valuta dopo quanti mesi era vivo il 50% dei pazienti:
un gruppo che faceva la terapia con un solo chernioterapico (etoposide) ebbe una sopravvivenza del 50% a 5 mesi; il secondo gruppo (con 2 chemioterapici, etoposi- de + carboplatino) raggiunse una sopravvivenza dei 50% dei pazienti a 9 mesi. Lo studio concludeva che il trattamento con 2 chemioterapici aveva ottenuto risultati soddisfacenti (ma comunque, anche il trattamento con il chernioterapico era già abitualmente usato ed accettato).Conclusioni:
a - nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, la sopravvivenza dopo 6 mesi è stata del 32% nei pazienti sottoposti a chemioterapia, e del 58% nei pazienti che non l'avevano eseguita: quindi dai dati di questo studio, si può dedurre che eseguire prima la chemioterapia e poi il MDB, diminuisce la sopravvivenza dei pazienti con questo tipo di tumore.
h - sulla sopravvivenza, in un periodo confrontatile, la chemioterapia con un farmaco ottiene la sopravvivenza dei 50% dei pazienti a 5 mesi, con 2 farmaci a 9 mesi. Ora, il MDB (pazienti non pretrattati) ha ottenuto a 6 mesi una sopravvivenza del 58%: quindi superiore alla terapia con un chemioterapico (50% a 5 mesi), e paragonabile a quella con 2 chemioterapici (50% a 9 mesi) [6]. Quindi il MDB ha ottenuto risultati migliori rispetto alla terapia con un solo chemioterapico, e simili a quelli con 2 chemioterapici- quindi in questo tipo di tumore il MDB ottiene risultati paragonatili ai più avanzati trattamenti chemioterapici.
h - CARCINOMA DEL PANCREAS
1) Dalla tabella 3 dello studio pubblicato sul BMJ, leggiamo che, sempre a 6 mesi (in media), la percentuale di sopravvivenza dei pazienti è stata del 37%. Qual'è la percentuale di sopravvivenza del cancro del pancreas con i trattamenti normalmente usati? Un recente articolo apparso sempre sul BMJ ci fornisce la risposta: Pancreatic cancer is difficult to diagnose and unsati- sfactory to treat, with most patients dying within 6 rnonths of diagnosis and virtually all by 1 year". (trad.: il cancro del pancreas è difficile da diagnosticare ed ha una terapia insoddisfacente: quasi tutti i pazienti muoiono entro 6 mesi e praticamente tutti entro 1 anno" [7].
2) Quindi, anche nel caso del carcinoma dei pancreas, il MDB ha aumentato la sopravvivenza rispetto ai trattamenti convenzionali

Conclusioni

1) La sperimentazione del MDB eseguita dall'ISS (Istituto Superiore di Sanità) è stata fortemente contestata inItalia e recentemente pesantemente criticata dal BMJ per evidenti debolezze nella progettazione dello studio che danno una scarso valore scientifico ai risultati otte- nuti.
2) Lo studio è stato compiuto da medici in parte pre- giudizialmente contrari al MDB; i pazienti erano con tumori in fase avanzata (su 386 pazienti ben 300 o ave- vano un'aspettativa di vita inferiore a 90 giorni - 1 50 pa- zienti -; i restanti 150 avevano un carcinoma polmonare non a piccole cellule, in fase avanzata al IV stadio) [6]. La miscela di retinoidi conteneva una sostanza tos- sica (l'acetone) che doveva e poteva essere elinúnata. Il MDB è stato applicato per un tempo troppo breve (30- 90 giorni) perché un metodo di cura biologico potesse dare buoni effetti. Infine, la valutazione dei risultati è stata fatta solo sul parametro della riduzione della massa tumorale, anche quando [8] era manifestamente non realistico porsi un risultato di questo tipo. Nonostante tutto ciò, il MDB, come se vede dagli esempi precedenti, ha permesso un aumento importante della sopravvivenza in pazienti con tumori in fase avanzata (tumore polmonare) o già dall'inizio gravissimi (tumore pancreatico).
3) Inoltre, il dato che il MDB aumenta in modo significativo la sopravvivenza dei pazienti con tumore in stadio avanzato è confermato da altre 2 fonti:
a) la comnússione nominata dal pretore Madaro ha preso in rassegna 78 casi clinici di pazienti che hanno richiesto il MDB, in quanto le terapie convenzionali si erano rivelate inefficaci (pazienti quindi che non avevano per la medicina convenzionale più nessuna speranza); dopo 1 anno, circa il 50% di questi pazienti sono, ancora vivi. Questo è un dato eccezionale, vista la grave situazione di partenza dei pazienti;
b) nella trasmissione televisiva "Porta a Porta" del 9 febbraio, l'oncologo lacobelli ha affermato che, dai dati dello studio osservazionale dell'Istituto Superiore di Sanità, tuttora in corso, circa 1.000 pazienti che, all'inizio dello studio erano stati giudicati dai medici avere una limitata aspettativa di vita, sono a tutt'oggi ancora vivi; è evidente che occorre aspettare ancora del tempo prima di dare sulla base di questi dati un giudizio definitivo, ma già da oggi si può affermare che il MDB ha aumentato la sopravvivenza di circa 1.000 persone (ricordiamo a questo proposito che lo stesso Prof. lacobelli aveva dichiarato "sorprendente" il miglioramento di uno dei pazienti che aveva affrontato la sperimentazione con un'attesa di vita di sole 12 settimane Corriere della Sera del 14.11.1998).
4) Integrando queste 3 fonti diverse (sperimentazione dell'Istituto Sup. di Sanità, conunissione Madaro, studio osservazionale), poiché tutte arrivano alla stessa conclusione, si può oggi affermare senza ragionevoli dubbi che: "il MDB aumenta in modo significativo la sopravvivenza nella maggior parte dei tumori ottenendo risultati perlomeno uguali, ed in molti casi superiori, rispetto ai risultati ottenuti negli stessi tumori dalla medicina convenzionale".
* 1 dati della sperimentazione e della commissione Madaro riguardano diversi tipi di tumore; non conosciamo quali tipi di tumore siano stati presi in esame nello studio osservazionale, ma poiché il numero dei pazienti è elevato, possiamo dedurre che comprenda anche qui diversi tipi di tumore.
Bibliografia e note:
[1] Evaluation of an unconventional cancer treatment (the Di Bella multitherapy): results of phase Il trials in Italy. Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trials. BMJ 1999;318:224-228 (23 January)
12] Istituto Superiore di Sanità. Risultati della speri- mentazione del. Multitrattamento Di Bella (MDB). Protocolli 1,3,5,7,9. Rapporti ISTISAN 98124, pag. 39. [3] Pazienti trattati totali: 65 pazienti persi al follow up: 6 pazienti da considerare: 654 59 pazienti in vita: 19 percentuale di sopravvivenza su 59: 32%
[4] Pazienti non trattati totali: 51 pazienti persi al follow- up: 3 pazienti da considerare: 51-3 = 48 pazienti in vi- ta: 28 percentuale di sopravvivenza su 51: 58,3%
[5] Prolonged administration of oral etoposide alone or with intravenous carboplatin in stage IV non-small cell lung cancer: a randomized trial. Jeremic- B-, Shibamo- to Y; Acimovie L; Milicie B; Milisavljevie S; Nikolie N. Department of Oncology, KBC Kragujevac, Yugo- slavia. Lung Cancer 1997 Oct; 18(2):179-88.
[6] Anche se la sopravvivenza del MDB è del SBI/o, è logico pensare che dopo altri 3 mesi (6+3 = 9) qs. sopravvivenza diminuisca e si attesti sul 50% (dallo studio dell'ISS, pag. 50, si vede che dai 4 mesi in poi la curva di sopravvivenza si modifica, e diminuisce netta- mente la progressione delle morti ; non vi sono modifiche della curva fra i 6 ed i 7 mesi; a 7 mesi oltre il 50% dei pazienti è in vita)
[6'] The results of these trials indicate that Di Bella mul- titherapy does not have suffícient efficacy in advanced cancer to warrant further clinical testing.
[7] Effect of fiutamide on survival in patients with pan creatie cancer: results of a prospective, randomised, double-blind, placebo controlled trial. Brian A. Greenway BMJ 1998;316:1935- - 1938.
[8] Ibidem, "There was no significant difference with regard to changes in tumour size assessed at baseline and at 3 months on computed tomography, the main problem being the reduction in patient numbers as time progressed.
Il trattamento, quindi, non è stato in questo studio in grado di ridurre la massa del tumore pancreatico, anche se il trattamento stesso è considerato un successo nello stu- dio; viceversa, nel protocollo 7 (cancro del pancreas) del- l'ISS, l'efficacia del MDB viene valutata sulla sua possibilità di indurre una dirriinuzione della massa tumorale.


Vaccinenetwork

Vaccinenetwork 04/04/1999
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