Rassegna scientifica

< C L I C C A  P E R  S T A M P A R E  >


Melatonina

1) ESCURSUS STORICO La Fisiologia della pineale ha cominciato a muoversi sui binari del metodo scientifico nella saldatura fra il XIX e il XX secolo, quando si è passati dall'ipotesi di organo rudimentale a quella di organo a secrezione interna influente sulla sfera sessuale; dall'ipotesi di organo regolatore della corrente venosa sanguigna cerebrale a quella di organo di controllo della formazione di liquor, con conseguenti coinvolgimenti sulla patogenesi di alcune malattie mentali. Non può dirsi tuttavia che non abbian lasciato tracce nel pensiero scientifico moderno tanto l'ipotesi di EROFILO d'Alessandria (325-280 a.C.), della funzione sfinterica della corrente del pensiero, dal 3° al 4° ventricolo, quanto quella di ERASISTRATO (310-250 a.C.) del trasporto del "pneuma zotikon" dal sangue ai ventricoli laterali, per essere ivi trasformato nel "pneuma psychicon". Nei ventricoli cerebrali la concezione artistotelica medievale ammetteva esistere, al davanti, l'immaginazione e la fantasia, nonché la formazione delle idee e delle impressioni, mentre posteriormente (IV ventricolo) sarebbe localizzata la memoria. Dai ventricoli, attraverso i "tubuli" dei nervi, passerebbero agli organi sensitivi gli spiriti animali, che, reagendo con gli stimoli, darebbero le sensazioni (GALENO di PERGAMO 133-200 d.C.); gli spiriti vitali effluenti attraverso il IV ventricolo ed il midollo spinale ed i nervi darebbero l'attività motoria. La pineale suscitò a GALENO l'immagine di una pigna (konarion) e sarebbe l'equivalente di una ghiandola linfatica. Le teorie sulla funzione della pineale di RENÉ DESCARTES (1596-1650) attinsero sostanzialmente a quelle di ARISTOTELE e di ERASISTRATO. La pineale separerebbe le minutissime particelle ("spiriti animali) circolanti nel sangue e li distribuirebbe –trasformati - nei ventricoli, e di qui, coordinatamente, agli appaiati organi sensitivi. Gli spiriti animali tornerebbero alla periferia attraverso i fini pori delle pareti dei ventricoli, percorrendo i nervi, cavi, fino ai muscoli ed agli organi sensitivi. Gli stimoli sensitivi aprirebbero o chiuderebbero i pori dei ventricoli, proiettando la periferia sulla parete dei ventricoli e sulla pineale. Per tale disposizione meccanicistica la pineale sarebbe sede della potenza delle immagini, nonché della sensibilità della coscienza – cioè dell'anima. Se agli immaginari "tubuli" si sostituiscono gli assolemmi con le guaine mieliniche delimitanti gli assoplasmi, se agli spiriti vitali si sostituiscono i mediatori chimici, allora le differenze fra le antiche e moderne vedute si limitano essenzialmente alla struttura ed alla funzione della pineale. L'esame istologico ed anatomo comparato delI'organo rivela che la pineale risulta essenzialmente dalla trasformazione di un organo di senso (fotocettore, termocettore) in un organo parenchimatoso ghiandolare, la cui principale attività nei mammiferi è quella endocrino-secretoria. Viene profondamente dimostrata ed analizzata questa veduta da ROUSSY et MOSINGER (Traité de Neuroendocrinologie, 1946, 2 Voll., Masson et C.ie, Paris), che hanno soprattutto insistito sul meccanismo dell'antagonismo fra sistema epifiso-epitalmico e sistema ipofisiipotalamico. Identico sarebbe l'orientamento clinico espresso nella sindrome della "macrogenitosomia" precoce di PELIZZI G.B. (Riv. Ital. Neuropat, 1910, 3, 193-207) e di PENDE N. & Coll., che troverebbe conferma nell'ipertrofia dei testicoli e della cresta dei polli precocemente pinealoctomizzati (FOA C.: Arch. Ital. Biol.1912, 57, 233-252). Conferme all'esistenza d'influenze della pineale sullo sviluppo sessuale (KRAEBE K.H.: Endocrinology, 1923, 7, 379-414) provengono dallo studio dei sintomi presentati da pazienti affetti da germinomi, teratomi, pinealomi, gangliomi, astrocitomi, ependimomi, meningiomi, angiomi, interessati, oltre alla pineale, la lamina quadrigemina, l'infundibulum, la neuroipofisi, il mesencefalo rostrale, il 3° ventricolo e l'acquedotto di Silvio. In rapporto alla sede, alla velocità di sviluppo ed alla sua istologia il tumore può accompagnarsi a diabete insipido, a pubertà precoce (KITAY J.l. & L.D. ALTSCHULE: The pineal gland. Harvard Univ. Press, Cambridge, MA, 1954 DAVID M. et Al.: Sem. Hp. Paris, 1957, 67, 3935-3958), ad insufficienza adeno-ipofisaria, sindromi tutte delle quali è difficile sceverare la patogenesi. Le caratteristiche essenziali biochimiche della pineale sono state tuttavia dimostrate in un pinealoma ectopico da WURTMAN R.J. & H. KAMMOR (N.E.J. Med. 1966, 274, 1233-1237) nonché da WURTMAN R.J., J. AXELROD & R. TOCH in un pinealoma parenchimatcso metastatico (Nature, 1964, 204,1323-1324). 2) EVOLUZIONE DELLA FISIOLOGIA DELLA PINEALE - SCOPERTA DELLA MELATONINA. (LERNER A.B., J.D. CASE, Y. TAKAHASHI, T.H. LEE & W. MORI: Isolation of melatonin, the pineal gland factor thet lighetens melanocytes. J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 2537. LERNER A.B., J.D. CASE & R.V. HEINZELMAN: Structure of melatanin. J. Am. Chem. Soc.1959, 81, 6084). Dalle speculazioni cartesiane all'applicazione in biologia sperimentale del metodo sperimentale, dominano, per 150 anni ancora, gelosi ed esclusivisti, i partigiani della dottrina cartesiana, capitanati da THEOPHILE BONNET di Ginevra. Si fanno tuttavia più frequenti le autopsie; la pineale si vede, si tocca, si seziona. VESALIO pubblica il suo "De humani corporis Fabrica" e MORGAGNI nel suo "De sedibus et causis morborum" rivela che le frequenti deposizioni calcaree nella pineale non sempre sono associate a malattie mentali. L'osservazione autoptica viene integrata dalle tecniche chirurgiche sempre più ardite e delicate, che consentono di fare più frequenti raffronti fra i sintomi precedenti e quelli seguenti all'intervento. La sperimentazione sugli animali supera le difficoltà tecniche legate soprattutto all'irrorazione artero-venosa epifiso-epiltalamica. Vengono infine raggiunti i canoni fondamentali per includere un tessuto fra quelli aventi attività endocrina! e cioè: 1) comparsa di peculiari sintomi dopo l’asportazione; 2) scomparsa degli stessi dopo successivo trapianto; 3) isolamento dell'ormone dal tessuto e dai sangue. 3) SVILUPPO DEl LA FISIOLOGIA DELLA PINEALE = FISIOLOGIA DELLA MELATONINA Comincio questo articolo con un'affermazione tanto preziosa quanto obsoleta di FRANCIS BACON: "We are rather inclined to admire our wealth, than to perceive our poverty". A giudicare dalla ricchezza di citazioni su quotidiani, periodici e televisioni, dalla profluvie di articoli, rassegne e volumi inerenti la melatonina, noi avremmo sufficiente motivo per crogiolarci nella nostra cultura specifica, appunto perché - aggiungo malignamente io - non abbiamo la percezione della nostra ignoranza generale e specifica. Cito qui di seguito, per gli uomini di buona volontà, i cardini della cultura specifica, non senza avvertire che è tutta in inglese. Aggiornamenti periodici si possono ricavare da: ADVANCES IN PINEAL RESEARCH, il cui ultimo 8° Volume è di questi giorni (Edit. John Libbey - Londra). Journal of PINEAL RESEARCH, Edito da Russel J. REITER (Editore Munksgaard, Copenhagen). La Rivista pubblica i risultati di ricerche clinicoscientifiche originali. Impulso fondamentale agli studi sulla pineale ha dato il "EUROPEAN PINEAL STUDY GROUP"; ora divenuto "Pineal Society", che ha tenuto vivo l'interesse attraverso l'EPSG News Letter, le riunioni periodiche e la pubblicazione degli atti. La prestigiosa Serie dei "PROGRESS IN BRAIN RESEARCH", che ha ormai raggiunto i cento Voll., ha dedicato due Voll. alla Pineale: il X (1963) ed il Ll 1 (1979). Il contenuto dei due Voll., ricco di originali contributi, resoconti di discussioni, bibliografia, illustrazioni, è basilare per chi voglia dedicarsi con serietà alla pinealogia. Come in quasi ogni campo della Scienza, cos' ovviamente anche in quello, pur ristretto, della pineale, riesce difficile fare un preciso aggiornamento e dare una chiara rappresentazione di particolari questioni, senza liausilio di monografie; ne citiamo alcune, senza alcun giudizio, pregevoli anche per un solo aspetto del o dei problemi. VOLLRAT L.: The Pineal Gland. Springer Verl.; Berlin, 1981, pagg. 665. ALTSCHULE M.D.: Frontiers of pineal Physiology. The Mit Press, MA, 1975, pagg. 288. MILES A. & Coll.: Melatonin. Oxford Med. Publ. Oxford Univ. Press, 1988, pagg.228. GUPTA D. & J.R. REITER: The Pineal Gland during development. Croon Helm, London, 1986, pagg. 274. QUAY W.B.: Pineal Chemistry. C. Thomas, Springfield,1974, pagg. 430. BIRAU N. & W. SCHLOOT: Melatonin. Pergamon Press; 1980, pagg. 410 REITER R.J.: The pineal Gland. CRC Press Vol~. 3, Boca Raton 1982. REITER R.J.: The pineal Gland. Raven Press. 1984, pagg. 382. O'BRIEN P.J. & D.C. KLEIN: Pineal and retinal relationsships. Acad. Press, 1986, pagg. 442. BECK FRIIS J.: Melatonin in depressive disorders. Konigl. Carolinska Medico-Chirurgiska Institutet, 1983, pagg. 175. WU RI MAN R.J . & F. Waldhauser: Melatonin in Humans. Center for Brain Sciences, Cambridge, MA, 1935, pagg. 444. Ciba Foundation Symposium: Photoperiodism; Melatonin and the pineal. Pitman, London 1935, pagg. 323. FRASCHINI F. & R.J. REITER: Role of melatonin and pineal peptides in neuroimmunomodulatin Plenum Press, New York, 1991, pagg. 329. ARENDT J.: Melatonin and the Mammalian Pineal Gland - Chapman & Hall, London, 1995, pagg. 214. Le citazioni riportate contengono quanto basta per formarsi un'idea apparentemente equilibrata sulla fisiologia della melatonina (MLT). Il numero e l'estensione dei lavori riguardanti l'influenza della MLT sul ritmo circadiano e sullo sviluppo delle gonedi sopravanzano di gran lunga lo spazio dedicato ai rimanenti argomenti. Cominciano intanto timidamente le osservazioni sull'attività antiblastica della M LT. I rimanenti studi concernono la distribuzione della MLT nei vari distretti dei Sistema Nervoso Centrale, I'influenza sui fotocettori, i rapporti con Neuropeptidi, mediatori sinaptici, endorfine, numero distribuzione e struttura dei recettori' composti agonistici ed antagonistici sintetici, influenza sui radicali liberi ecc. Nulla tuttavia riguarda l'influenza della MLT sul sangue, forse perché chi ne ha parlato per primo è stato un italiano, colui che vi parla. Grazie alle decantata libertà sono stato anche punito ed ho dovuto ricorrere ad un valente avvocato per far valere le mie ragioni. L'ostracismo continua, in Italia più che altrove, in obbedienza al principio di far degli italiani i peggiori nemici degli italiani. Nell'ottobre scorso ricevetti da Parigi una lettera della d.ssa B. Guardiola che mi piace tradurre letteralmente: "Caro Collega, gli ultimi sviluppi della farmacologia della MLT (in campo recettoriale o a seguito della sintesi di nuovi analoghi agonisti o antagonisti) hanno promosso questa molecola ad uno stato che è divenuto molto più importante di un semplice ormone sintetizzato dalla pineale. Attraverso le sue interazioni con diversi sistemi (centraie, cardiovascolare, metabolico, immunitario, ecc.) la MLT è un autentico composto multidisciplinare. A causa di ciò è essenziale che scienziati. qualunque sia il loro campo d'interessi, scambino le loro idee e le loro conoscenze. Nel creare il MELATONIN CLUB noi ci ripromettiamo di promuovere una comunicazione sociale scientifica, soprattutto sponsorizzando e conducendo attività scientifiche relative una delle nostre attività potrebbe consistere nell'organizzare un pranzo nel corso della riunione della SOCIETY FOR NEUROSCIENCE a Miami Beach, Florida dal 13 al 18 novembre). Ci preme sottolineare che il MELATONIN CLUB non è una nuova società scientifica, ma che esso diverrà un autentico punto di riunione e di scambio informale di idee. Ciò diverrà evidente se dedicherete un minuto nel leggere le proposte relative accluse. Abbiate la compiacenza di diventare membro. Se acconsentite, il che sinceramente lo spero, fate il piacere di completare il questionario e di rispedirlo quanto prima. Benvenuto nel Club! Oltre alla proponente figuravano fra i firmatari le più alte ed indiscusse autorità mondiali della Fisiologia della pineale. Purtroppo nella riunione di MIAMI, cogliendo lo spunto di un furioso monsone, solo il prof. DANIEL CARDINALI di Buenos Aires era presente, oltre ai membri della Società di Neuroscience. Il prof. WURTMAN giustificò col monsone la sua assenza ed io me ne tornai indietro con la dimostrazione che avevo portato, non senza aver pagato 40 dollari per una cena che mi son guardato bene dal consumare. Il succo di quella dimostrazione la riferisco nei seguenti punti: 1) La pineale non è l’unico organo capace di formare la M LT, perché anche la retina, le gh. di Harder, la mucosa gastro-intestinale, i megacariociti e le piastrine la formano. 2) Per la formazione della MLT è necessaria la HIOMT, per la cui trascrizione genica della retina non è necessaria la presenza di un oscillatore circadiano. 3) L'HIOMT mRNA della pineale, della retina e del retinoblastoma umano Y 19 ha caratteristiche peculiari; solo quello del retinoblastoma è controllato da un fattore serico. 4) Le proteine specifiche dei fotocettori - come la rodopsina e l'antigene S - sono espresse selettivamente dalla retina, dai pinealociti, dal retinoblastoma dal Pinealoblastoma e dal medulloblastoma. Per tali motivi il significato della presenza dell'HIOMT e della NAT va profondamente modificato ed affinato. 5) I megacariociti formano le piastrine dalle "committed membrane systems" di BEHNKE, ma con diverse modalità alla periferia e nella zona perinucleare. 6) La piastrinopoiesi è condizionata dai sistemi microtubulari e dalle reti actomiosiniche, la cui attivazione dipende dalla concentrazione serotoninica, a sua volta dipendente dalla sintesi melatoninica, nonché da alcuni mediatori come la adrenalina ed il Neuropeptide Y. 7) L'attività delle fibre nervose del midollo si estrinseca attraverso mediatori probabilmente per esocitosi e reuptake. 8) La MLT esercita la più fisiologica attività antiaggregante delle piastrine, attraverso l'adenosina, I'ADP e l'ATP sul citosol piastrinico ed il legame d'idrogeno con la M LT. 9) Attraverso la liberazione di adrenalina e serotonina, regolato dalla sintesi della M LT, le piastrine inducono la liberazione dell'EDRF e NO, ed anche dell'EDCF ed intervengono in tal modo sull'entità degli scambi emo-tissutali, particolarmente anche attraverso la lipoproteinlipase. 10)Le piastrine liberano anche il P A F intervenendo sulla fosfolipase e, attraverso i sistemi lipo- o ciclossigenasici, sulla liberazione di prostaglandine, prostacicline, leucotrieni. 11)Dalle piastrine si libera infine il P D G F, potente fattore di crescita. È agevole comprendere intuitivamente quanti fattori, dal SNC ai mediatori, dall'integrità dell'Endotelio al metabolismo generale, incidano sull'eziopatogenesi sia delle trombocitemie come su quella delle piastrinopenie. 4) LA MELATONINA NELLA TERAPIA DEL CANCRO Poco si è scritto e molto si è discusso sull'impiego della MLT nella terapia del cancro; la gravità delI'affezione, la confusione delle idee, la mancanza di cure specifiche, ed altri fattori hanno contribuito a generare la confusione generale. I precedenti cenni sulla fisiologia della MLT possono già, con qualche forzatura contribuire a spiegare una qualche azione favorevole della MLT sullo sviluppo dei tumori. La mia esperienza acquisita nel trattamento di molti casi, mi porta all'affermazione che la MLT non guarisce nessun tumore, ma che senza MLT è difficile o impossibile guarire un tumore. Questa drastica affermazione discende anche da apparentemente lontani, ma molto numerosi, esperimenti su ratti timectomizzati entro le prime 72 h dalla nascita, sulI'influenza della timectomia sull'increzione del GH, misurato biologicamente attraverso l'influenza sulla crescita della coda di ratti, dall'influenza dell'ipofisectomia sul peso del timo; esperimenti tutti fatti quasi clandestinamente, a spese mie, per evitare potenziali mali. I risultati raggiunti finora mi sembrano confortanti, soprattutto se messi a raffronto con quelli ufficiali e se si considera la mancanza di mezzi, I'ostracismo, la calunnia ed il disprezzo delle sfere ufficiali. I primi risultati li comunicai nel 1o Congresso mondiale sulla somatostatina (Atene, 1981 ) e li ribadii sul IUPS Daily News del 1986 a Vancouver. Li ho comunicati con Poster in vari Congressi nazionali ed internazionali ed ebbero particolare eco nel Congresso di Brema. Nelle linee essenziali le conclusioni raggiunte finora sono le seguenti: 1) Molti tumori maligni della mucosa oro-rinofaringea, dell'esofago, dello stomaco; epiteliomi spinocellulari, basaliomi, carcinomi, anche a piccole cellule dell'apparato respiratorio, della mammella, delle gh. saliveri, linfomi maligni non Hodgkin, possono essere adeguatamente curati ed anche guariti. 2) Caratteristica essenziale della cura proposta è l'associazione di: inibitori di fattori di crescita, M LT, d-lalfa tocoferolo acetato o citrato, ac. retinoico. Uno solo dei quattro elementi può migliorare la sintomatologia, mai guarire. Il meccanismo d'azione della MLT nella malattia cancerosa non è unico, né identico in ogni caso. Le più probabili modalità d'azione sembrano essere le seguenti: 1) Capacità della M LT, per le sue caratteristiche di solubilità e polarità, di attraversare tutte le membrane biologiche, particolarmente quella del nucleo, dove rapidamente si concentra. 2) Regolare gli scambi emo-tissutali, con tutte le conseguenze sul trofismo dei tessuti e sulle metastasi. 3) Assicurare un'ottima crasi sanguigna. 4) Inibire l'espressione e la trascrizione dei fattori di crescita e dei relativi recettori. 5) EPICRISI Gli aspetti essenziali della fisiologia della pineale e della fisiodinamica della MLT sono stati accennati per giustificare l'impiego pratico della MLT, soprattutto nelle eteroplasie di varia natura. Non sono certo solo questi gli unici campi in cui la MLT può riuscire di valido aiuto, in quanto in numerose affezioni del S.N.C., dell'emopoiesi, ecc. il ricorso all'uso sapiente della MLT può riuscire determinante. Eppure ci si balocca nel consigliare la MLT nei disturbi da "jet lag", nelle dissonnie, nella Seasonal Depressive Syndrome, ecc., mentre si fa il vuoto intorno al suo ben più importante impiego nelle eteroplasie, nelle emopatie, ecc.; non diversamente da come i cartesianofili difesero strenuamente per 150 anni gli spiriti vitali, filtrati e distribuiti saggiamente dalla pineale attraverso i tubicini dei nervi. Come sempre i più reboanti clamori vengono dalle scatole vuote. Sarei sufficientemente ricompensato se fossi riuscito, con questa conversazione, a destare maggiore interesse sulle proprietà e sull'eccezionale potenza fisiologica di quella sfuggente, dinamica e multidisciplinare molecola.

Prof. Luigi Di Bella

Per Vivere 10/09/2002
 
   
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