Rassegna stampa

< C L I C C A  P E R  S T A M P A R E  >

Composti di origine endocrina più efficaci e meno tossici delle molecole tradizionali
Altrernative alla Chemio

L'uso di composti antineoplastici ha rappresentato, e tuttora rappresenta, la base di un efficace trattamento per molti tumori. Tuttavia, una delle non poche limitazioni della chemioterapia è che la somministrazione sistemica di una dose efficace di una larga varietà di farmaci citotossici è gravata, a causa della loro azione non selettiva, da effetti lesivi anche a carico di cellule sane. Una più specifica, mirata, azione di sostanze dotate di meccanismi o di attività antineoplastica, che vengano indirizzate unicamente sul tessuto tumorale - la vecchia idea di Paul Ehrlich «i proiettili magici» - offre un approccio antitumorale che può superare alcune delle limitazioni della chemioterapia tradizionale. Di terapie mirate (targeted therapies) si parla sempre di più in questi giorni; così anticorpi monoclonali, che dirigono la loro attività unicamente contro un clone cellulare tumorale, risparmiando le cellule sane, rappresentano una nuova strategia terapeutica per contrastare il tumore al seno in fase metastatica, e in questa linea è anche il vaccino antitumorale al Dna, messo a punto recentemente a Torino. Terapia endocrina. Ma anche dalla "vecchia" terapia endocrina dei tumori arrivano segnali molto promettenti per una mirata terapia antineoplastica. È noto da tempo che i tumori originati da tessuti ormonosensibili conservano una certa dipendenza dagli ormoni che può essere sfruttata per inibire la loro crescita. Così, l'ovariectomia, cioè la soppressione della produzione di estrogeni, ha rappresentato per lungo tempo l'unico intervento per la terapia del carcinoma della mammella, un tumore che contiene proteine recettrici (recettori) per gli estrogeni, che stimolano la proliferazione delle cellule tumorali. Analogamente, l'asportazione del testicolo, l'organo produttore del testosterone, l'ormone che attiva specifici recettori presenti nella prostata, è stata utilizzata nel trattamento del carcinoma di questo organo. Controllo peptidico. Ma un primo, fondamentale progresso nella terapia ormonale antineoplastica si è realizzato sostituendo gli ormoni prodotti dalle ghiandole periferiche con prodotti ormonali (peptidi) prodotti nel cervello. Questi peptidi (composti formati da una breve catena di aminoacidi), originariamente localizzati in un'area del cervello, l'ipotalamo, sono stati successivamente evidenziati in diversi organi e tessuti dell'organismo, specie nel tratto gastrointestinale. La funzione principale di queste sostanze (ormoni regolatori dell'ipotalamo, Rhs) è quella di controllare, stimolando o inibendo, la secrezione degli ormoni dell'ipofisi, una ghiandola che a sua volta regola l'attività delle ghiandole endocrine periferiche, la tiroide, la ghiandola surrenale, il testicolo e l'ovaio. I principali Rhs del l'ipotalamo sono il GhRh e la somatostatina (Ss), che stimolano o inibiscono, rispettivamente, la secrezione di Gh (ormone della crescita), il GnRh, attivatore della secrezione delle due gonadotropine dell'ipofisi, l'Fsh, che determina la maturazione del follicolo ovarico nella donna, degli spermatozoi nell'uomo; l'Lh, responsabile dell'ovulazione nella donna, della secrezione di testosterone nell'uomo. Gli Rhs agiscono sull'ipofisi perché questa possiede sulla superficie delle sue cellule recettori che trasmettono i segnali veicolati dagli Rhs. Il GnRh, rappresenta lo stimolo fisiologico per l'attività dell'ovaio o del testicolo quando viene secreto a intermittenza dall'ipotalamo: in queste condizioni, esso provoca la liberazione dall'ipofisi sia di Fhs che di Lh e, come conseguenza, la somministrazione intermittente (pulsatoria) di GnRh, ottenuto per sintesi, ristabilisce la fertilità in soggetti che siano carenti di questo ormone. Se invece il GnRh viene secreto dall'ipotalamo in maniera continua o esso o molecole analoghe vengono somministrate cronicamente, si verifica un effetto "paradossale", perché in queste condizioni i suoi recettori sul l'ipofisi vengono solo inizialmente stimolati ma successivamente sono stabilmente inibiti, i segnali non vengono trasferiti e la secrezione di Fsh e di Lh si arresta: l'ovaio o il testicolo sono ora funzionalmente soppressi. Si è realizzata, cioè, una «castrazione medica», che ha il vantaggio nel confronto di quella chirurgica, di una completa reversibilità con l'interruzione del trattamento. Disattivare il tumore. Questo meccanismo spiega l'utilizzazione del GnRh o meglio di molecole chimicamente simili (analoghi superattivi) nei tumori umani ormonosensibili (mammella, ovaio, utero, prostata). La «castrazione medica» disattiva funzionalmente il tumore che, come sopra accennato, possiede recettori per gli estrogeni o il testosterone, blocca la moltiplicazione delle cellule e nelle forme più sensibili fa regredire le metastasi. Ma accanto a questo meccanismo indiretto mediato da un'inibizione dell'ipofisi, vi è quello, ugualmente importante, di un'azione inibitoria diretta di questi composti, esercitata su recettori GnRh situati nel tumore, una caratteristica questa estesa ad altri tumori e per altri Rhs, come la somatostatina. Trattamenti. Per alcuni tumori, come il carcinoma della prostata, la «castrazione medica» rappresenta il trattamento medico di elezione. Per il carcinoma mammario in fase avanzata, la «castrazione medica» associata al tamossifene, un popolare farmaco anti-estrogeno, si è dimostrata più efficace e ha consentito una più lunga sopravvivenza che non il trattamento isolato. Più recentemente, si sono affiancati agli agonisti del GnRh, gli antagonisti, sostanze che bloccano direttamente i recettori ipofisari del GnRh, la cui azione soppressiva su ovaio e testicolo appare più prolungata ed efficace di quella degli agonisti. Un'ulteriore, promettente possibilità consiste nella incorporazione in analoghi agonisti e antagonisti del GnRh di sostanze dotate di elevata tossicità per le cellule tumorali, che possono quindi essere veicolate direttamente dai peptidi al tessuto tumorale, il «proiettile magico» di Ehrlich. Ma le potenzialità antineoplastiche degli analoghi del GnRh appaiono travalicare i confini dei classici tumori ormono-dipendenti: è recentissima l'osservazione che il GnRh e i suoi recettori sono espressi nei melanomi, tumori notoriamente refrattari alla terapia convenzionale, e che l'attivazione di questi recettori riduce sia la proliferazione sia il potenziale metastatico di queste cellule tumorali. Somatostatina.La somatostatina venne inizialmente isolata dall'ipotalamo di animali e dell'uomo come una sostanza che inibiva la secrezione di Gh dal l'ipofisi, dove sono localizzati i suoi recettori. Si accertò successivamente che questa sostanza e i suoi recettori sono presenti in molti organi e in specie animali primordiali, ciò che portò a ipotizzare una sua funzione anche indipendente dal Gh e a suggerirne un ruolo inibitorio nella moltiplicazione cellulare. Gli effetti inibitori della somatostatina sono spesso correlati alla morte cellulare programmata (apoptosi). La presenza ubiquitaria dei recettori di questa sostanza faceva ritenere che oltre a inibire la secrezione di Gh e a ridurre la dimensione del tumore in pazienti acromegalici, portatori di un tumore dell'ipofisi Gh-secernente, essa potesse essere utile a contrastare la crescita tumorale di quei tessuti che contengono i suoi recettori, come in realtà dimostrato dalla sua azione antitumorale su tumori gastrointestinali (gastrinomi, apudomi, insulinomi) e, più recentemente, dai risultati assai promettenti ottenuti su linee cellulari di tumori della mammella, della prostata, del l'ovaio, del rene, del cervello (glioblastomi); anche in questi casi la combinazione di un analogo della somatostatina e di un composto citotossico antitumorale si è dimostrata molto efficace. Analoghi sintetici. Lo sviluppo di analoghi sintetici di questa sostanza, dotati di un'azione molto più prolungata del l'ormone naturale, ha messo in evidenza che la sensibilità di un tessuto normale o tumorale a un determinato analogo dipende non solo dalla presenza del recettore, ma anche dal tipo del recettore espresso - sinora ne sono stati caratterizzati cinque tipi diversi - e dalla numerosità dei recettori. La ricerca è ora rivolta a sviluppare analoghi "universali", che agiscano, come la somatostatina naturale, su tutti i cinque tipi di recettori. Le altre sostanze. Accanto a questa azione "diretta" dell'analogo della somatostatina a livello del recettore, vi può essere un'azione inibitoria "indiretta", presente anche se il tessuto è privo di recettori. Essa è mediata dall'inibizione della secrezione di Gh, un ormone responsabile per la sintesi a livello dei tessuti, specie del fegato, di fattori simil-insulinici (Igfs) che stimolano la crescita e la moltiplicazione cellulare. Uno di questi fattori, Igf-1, ha i suoi recettori largamente rappresentati in molti tipi di cellule tumorali, ed è dimostrato che questi recettori hanno importanti influenze sulla crescita tumorale. L'inibizione della secrezione ipofisaria di Gh, indotta dall'analogo, provoca a sua volta riduzione nella produzione e nei livelli circolanti di Igf-1 (azione endocrina), ma si ritiene che un più importante meccanismo antitumorale risieda nell'inibizione diretta della sintesi di Igf-1 nei tessuti (azione autocrina), come viene spiegato nell'immagine a fianco. Da ultimo, è suggestivo ritenere che un ulteriore meccanismo antineoplastico della somatostatina si esplichi per inibizione della formazione dei vasi sanguigni che nutrono il tumore (azione anti-angiogenetica) e, a questo proposito, recettori per la somatostatina sono stati dimostrati nelle vene peritumorali di molti cancri umani. Ma ora è da verificare sull'uomo. Questi risultati molto promettenti, che si avvalgono di una numerosa serie di esperimenti in vivo e in vitro nell'animale, necessitano ora di una altrettanto ampia e rigorosa validazione nell'uomo in studi clinici controllati, per dimostrarne appieno la rilevanza clinica - gli studi iniziali erano molto spesso non controllati, in pazienti con cancri in stadio avanzato, senza caratterizzazione dei sottotipi recettoriali -, utilizzando, se possibile, analoghi "universali" della somatostatina. Rimane, tuttavia, sufficientemente dimostrata, sin d'ora, la minor tossicità di questi composti nei confronti della tradizionale terapia antineoplastica. Quanto è stato qui discusso sugli analoghi agonisti e antagonisti di alcuni Rhs non esaurisce affatto le potenzialità antineoplastiche di composti di natura endocrina, ma rappresenta solamente la punta emergente di una serie di ricerche cliniche e precliniche che dimostrano che antagonisti di peptidi gastrointestinali, molecole dotate di attività anti-estrogenica o modulatori specifici dei recettori estrogenici (Serm), inibitori enzimatici, anti-fattori di crescita, sono dotati di attività antineoplastica e di assai scarsa tossicità e possono anche amplificare l'attività dei tradizionali chemioterapici. Il punto su questo approccio non convenzionale di terapia antineoplastica, e su altri argomenti "caldi" correlati, è stato fatto recentemente a Como, nel l'ambito delle attività della Scuola superiore della Società italiana di neuroscienze, in un corso, «Peptidi e non peptidi di rilevanza in neuroendocrinologia e oncologia», al quale hanno partecipato alcuni dei più qualificati esperti italiani e stranieri del l'argomento, e tra essi Andrew Schally, premio Nobel per la medicina nel 1977, lo scopritore, con Roger Guillemin, degli Rhs ipotalamici.

di Eugenio E. Müller (Univ. Statale di Milano)

Il Sole 24 ore 08/11/2002
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