Rassegna scientifica

< C L I C C A  P E R  S T A M P A R E  >


Il trattamento con melatonina ed acido retinoico determina la morte delle cellule del cancro al seno.

National Library of Medicine: IGM Full Record Screen. A sequential treatment regimen with melatonin and all-trans retinoie acid induces apoptosis in MCF-7 tuinour cells. AUTHOR: Eck KM; Yuan L; Duffy L; Ram PT; Ayettey S; Chen 1; Cohn CS; Reed JC; Hill SM AUTHOR AFFILIATION: Department of Anatomy, Tulane University School of Medicine, New Or- leans, LA 70112, USA. SOURCE: Br J Cancer 1998 Jun;77(12):2129-37 CITATION IDS: PMID: 9649124 Ul: 98311458 ABSTRACT: Neoplastic events are marked by un- controlled cell proliferation. One major focus of cancer research has been to identify treatments that reduce or inhibit cell growth. Over the years, various compounds, both naturally occurring and chemical- ly synthesized, have been used to inhibit neoplastic cell proliferation. Two such oncostatic agents, mela- tonin and retinoic acid, have been shown to suppress the growth of hormone-responsive breast cancer. Currently, separate clinical protocols exist for the administration of retinoids and melatonin as adju- vant therapies for cancer. Using the oestrogen re- ceptor (ER)- positive MCF-7 human breast tumour cell line, our laboratori has studied the effects of a sequential treatment regimen of melatonin followed by all-trans retinoic acid (atRA) on breast tumour cell proliferation in vitro. Incubation of hormonally responsive MCF-7 and T47D cells with melatonin (10(-9) M) followed 24 h later by atRA (IO(- 9) M) resulted in the complete cessation of cell growth as well as a reduction in the number of cells to below the initial plating density. This cytocidal effect is in contrast to the g@owth-suppressive effects seen with either hormone alone. This regimen of melatonin followed by atRA indu- ced cytocidal effects on MCF-7 cells by aetivating pathways leading to apoptosis (programmed cell death) as evidenced by decreased ER and Bel-2 and increased Bax and transforming growth factor beta 1 (TGF-betal) expression. Apoptosis was refleeted morphologically by an inercase in the number of ly- sosomal bodics and perinuelear chromatin conden- sation, cytoplasmie blebbing and the presenee of apoptotie bodies. The apoptotie effect of this se- quential treatment with melatonin and atRA appears to be both cell and regimen specific as (a) ER-nega- tive MDA-MB-231 and BT-20 breast tumour cells were unaffected, and (b) the simultaneous admini- stration of melatonin and atRA was not associated with apoptosis in any of the breast cancer cell lines studied. Taken together, the results suggest that use of an appropriata regimen of melatonin and atRA should be considered for preclinical and clinical evaluation against ER-positive human breast cancer. il trattamento sequenziale con melatonina e l'acido tutto- transretinoico induce l'apoptosi nelle cellule tumorali MCF- 7 (cellule tumorali della mammella, ndt) Il processo tumorale è caratterizzato da una proliferazione cellulare incontrollata. Uno dei maggiori obiettivi della ricerca sul cancro è stata quella di identificare terapie che riducono od inibiscono la crescita cellulare. Negli anni, si sono usati diverse sostanze, sia di origine naturale che di sintesi, per inibire la proliferazione delle cellule tumorali. t stato dimostrato che due agenti oncostatici, la melatonina e l'acido retinoico, impediscono la crescita del cancro della mammella ormono-dipendente. Fino ad oggi, sono stati utilizzati protocolli clinici in cui la melatonina e l'acido retinoico sono usati come terapie di supporto nel cancro. Usando le linee cellulari tumorali della mammella, denominate MCF-7, positive per i recettori degli estrogeni (cioè che hanno sulla loro superficie recettori per gli estrogeni, ndt) il nostro laboratorio ha studiato l'effetto di un trattamento in vitro sullo sviluppo delle cellule tumorali della mammella ; nel trattamento è stata somministrata prima melatonina seguita dall'acido tutto-trans-retinoico (atPA). L'incubazione (cioè mettendo in contatto, ndo delle cellule delle linee MCF-7 e T47D, ormono-dipendenti (la loro cre- scita dipende dagli ormoni, in questo caso dagli estrogeni, ndo con melatonina (10(-9)M) seguita 24 ore dopo dall'acido tutto-trans retinoico (10(-9) M), portò sia alla completa cessazione della crescita cellulare,sia ad una riduzione del numero delle cellule al di sotto della densità della piastra iniziale (cioè al di sotto del numero di cellule presenti nella piastra del terreno di coltura, ndo. Questo effetto di uccisione delle cellule tumorali si differenzia con l'effetto puramente inibitorio della crescita delle cellule che è stato notato somministrando sia la melatonina che l'acido tutto-trans retinoico separatamente. Questo trattamento di melatonina seguita da acido tutto- trans-retinoico ha indotto effetti di morte cellulare sulle cellule MCF-7 tramite l'attivazione dell'apoptosi (morte cellulare programmata). Presi nell'insieme, i risultati suggeriscono che l'uso di una appropriata terapia con melatonina ed acido reti- noico trans (atRA) dovrebbe essere presa in considerazione per studi pre-clinici e clinici (cioè di fase III, ndt) contro i tumori maligni della mammella positivi per i recettori degli estrogeni ( cioè i tumori in cui si usa per es. il tamoxifene, ndt). (il corsivo è del traduttore) Commento 1. già da tempo sono noti, a livello scientifico, gli effetti di blocco della crescita tumorale (=oncostatitici) sia della melatonina che dell'acido retinoico sul cancro della mammella ormono-dipendente; 2. è prassi consolidata usare queste sostanze come trattamento di supporto in queste forme di cancro (il trattamento principale consiste, nell'oncologia convenzionale, di chemioterapici ad azione anti- estrogenica); 3. in questo studio in vitro, si sono usate la melatonina e l'acido retinoico in sequenza: l'effetto non è stato solo quello ottenuto usando le sostanze se- paratarnente (effetto oncostatico), ma quello di ottenere la morte programmata delle cellule tumorali (apoptosi); 4. di conseguenza, si giustifica l'uso combinato di qs. 2 farmaci per la terapia del cancro della mammella; 5. nel Metodo Di Bella, si usano sia la melatonina, sia l'acido retinoico, nella terapia del cancro alla mammella; vengono inoltre usate anche altre sostanze ad azione antitumorale; questo articolo offre supporto alla logica del MDB : nessuna sostanza usata nel MDB può causare da sola la morte delle cellule tumorali, ma più sostanze insieme od in sequenza sì (tramite il meccanismo dell'apoptosi, cioè della morte cellulare programmata); 6 visto quindi che i presupposti del MDB sono ormai condivisi dalle più avanzate ricerche scientifiche, si impone, come consiglia l'articolo, che queste sostanze siano sperimentate insieme in adeguati studi clinici (cioè di fase 3). MAIN MESU HEADINGS: Antincoplastie Agents, Combinedl*pharmacology Apoptosisl*drug effects Breast Neoplasmsl*drug therapy Neoplasms, Hormone-Dependentl*drug therapy ADDITIONAL MESH HEADINGS: Blotting, Northern Blotting, Western Breast Neoplasms/metabolism Breast Neoplasms/pathology Drug Adrninistration Schedule DNA, Neoplasmlanalysis DNA, Neoplasmlisolation & purification Electrophoresis Human Melatoninladministration & dosage Neoplasms, Hormone-Dependent/metabolism Neoplasms, Hormone-Dependent/pathology Proto-Oncogene Proteins/biosynthesis Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2/biosynthesis Receptors, Estrogen/biosynthesis Receptors, Estrogen/drug effects Receptors, Estrogen/metabolism Transforming Growth Factor betalbiosynthesis Transforming Growth Factor betalmetabolism Tretinoinladministration & dosage Tumor Cells, Cultured PUBLICATION TYPES: JOURNAL ARTICLE REGISTRY NUMBERS: 0 (Antineoplastic Agents, Combined) 0 (Bax protein) 0 (DNA, Neoplasm) 0 (Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2) 0 (Proto-Oncogene Proteins) 0 (Receptors, Estrogen) 0 (Transforming Growth Factor beta) 302-79-4 (Tretinoin) 73-31-4 (Melatonin) LANGUAGE: Eng.

VACCINETWORK 08/07/1998
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