Rassegna scientifica

< C L I C C A  P E R  S T A M P A R E  >


il MDB aumenta del 30% la sopravvivenza nel cancro esocrino del pancreas : deve quindi essere proposto come terapia di scelta in questo tumore

1 - Recentemente, nel rapporto Istisan 99\12, l'Istituto superiore di Sanità ha presentato i risultati dello studio osservazionale sul MDB. Questo rapporto è presente sul sito dell'ISS e può essere facilmente consultato tramite intemet (wwwiss.itldibellaltesto.PDF). Tale studio ha coinvolto 769 pazienti divisi in 9 diversi tipi di tumore (il protocollo 2, inizialmente previsto, non è stato eseguito). 1 tipi di tumore sottoposti a studio erano gli stessi precedentemente sottoposti a sperimentazione, ed i cui risultati sono stati comunicati verso la fine del 1998. 2 - Quali sono stati i risultati? Ecco cosa afferma l'Istituto : "non emerge alcuna evidenza che il trattamento MDB sia dotato di una qualche attività antitumorale di interesse clinico"[1]Quindi , secondo l'ISS, il MDB non ha nessuna efficacia nei tumori. 3 - Quale era lo scopo dello studio osservazionale? "Obiettivo principale degli studi osservazionali è stato quello di valutare la sopravvivenza dei pazienti Sottoposti al trattamento con MDB" [2] . Quindi, se la sopravvivenza aumenta, il risultato è positivo, se invece non aumenta, è negativo. 4 -come si fa a valutare l'efficacia di un trattamento nei tumori , prendendo come parametro la sopravvivenza? Occorre premettere che, per ogni tumore, ad un certo stadio, vi sono in letteratura scientifica percentuali di sopravvivenza che dipendono da come viene trattata la situazione: a - il paziente non esegue nessun trattamento (evoluzione naturale della malattia); b - il paziente esegue i trattamenti conosciuti Lo scopo di qualsiasi nuovo trattamento (nel nostro caso il MDB) è quello di aumentare la sopravvivenza rispetto all'evoluzione naturale della malattia (nessun trattamento) e rispetto ai trattamenti conosciuti. Se il nuovo metodo dimostra di poter aumentare la sopravvivenza rispetto ai trattamenti conosciuti, ed ha una tossicità accettabile, deve diventare il trattamento di scelta per quel certo tipo di tumore. Qual'è il livello di aumento di sopravvivenza oltre il quali si può cominciare a parlare di efficaciadel nuovo trattamento rispetto ai precedenti? Bisogna osservare che il cancro è una patologia potenzialmente mortale, e che, come tutti gli esperti con- cordano, i progressi nella terapia dei tumori si ottengono per gradi: quindi, anche un aumento di sopravvivenza del 5-10% è già un buon risultato. La sopravvivenza si valuta solitamente dopo 6 mesi, 1 anno, 2 anni o più. 5 - Come è stata quindi la sopravvivenza degli ammalati che hanno usato il MDB in questo studio osservazionale? Prendiamo un esempio concreto, il carcinoma esocrino del pancreas (protocollo 7). Qual'è il giudizio che l'ISS dà del MDB in questo caso? "I risultati osservati in questo studio possono es sere considerati sovrapponibili all'evoluzione attesa in base alla storia naturale della malattia in assenza di interventi" [3]: cioè, la sopravvivenza nei pazien- ti che hanno fatto il MDB è stata la stessa che si ha in quei pazienti che non seguono nessuna terapia: il MDB non è servito a nulla. 6 - Ma qual'è la sopravvivenza nel carcinoma esocrino del pancreas che non seguono nessuna terapia o seguono le terapie convenzionali? Leggiamo quanto riportano 2 fonti prestigiose: "Il cancro del pancreas è difficile da diagnosticare ed ha una terapia non soddisfacente: la maggior parte dei pazienti muoiono entro 6 mesi dalla diagnosi, ed entro 1 anno praticamente tutti i pazienti sono morti" [41; "solo il 4-5 di tutti i pazienti che hanno il cancro del pancreas sopravvivono oltre 1 anno" [51. Come si vede, sia l'articolo del British Medical Jour- nal, che la guida per i medici del National Cancer Institute, concordano: con i trattamenti convenzionali, entro un anno il 95-96% dei pazienti muoiono; senza nessun trattamento, muore il 100 % dei pazienti. Il National Cancer Insitute fa un piccola eccezione: íxsi ottiene una percentuale di sopravvivenza un po' più elevata se il cancro è realmente limitatato solo al pancreas"; nei pazienti che hanno seguito il MDB, non era questa la situazione: per essere inclu- si nello studio (pag. 36, tab. 15, punto 2) i pazienti dovevano avere delle metastasi: si trattava quindi di pazienti con una forma particolarmente grave di 6 Ma qual'è la sopravvivenza nel carcinoma esocrino del pancreas che non seguono nessuna terapia o seguono le terapie convenzionali? Leggiamo quanto riportano 2 fonti prestigiose: "Il cancro del pancreas è difficile da diagnosticare ed ha una terapia non soddisfacente: la maggior parte dei pazienti muoiono entro 6 mesi dalla diagnosi, ed entro 1 anno praticamente tutti i pazienti sono morti" [4); "solo il 4-5 di tutti i pazienti che hanno il cancro del pancreas sopravvivono oltre 1 anno" [5). Come si vede, sia l'articolo del British Medical Journal, che la guida per i medici del National Cancer Institute, concordano: con i trattamenti convenzionali, entro un anno il 95-96% dei pazienti muoiono; senza nessun trattamento, muore il 100 % dei pazienti. Il National Cancer Insitute fa un piccola eccezione: si ottiene una percentuale di sopravvivenza un po' più elevata se il cancro è realmente limitatato solo al pancreas"; nei pazienti che hanno seguito il MDB, non era questa la situazione: per essere inclusi nello studio (pag. 36, tab. 15, punto 2) i pazienti dovevano avere delle metastasi: si trattava quindi di pazienti con una forma particolarmente grave di cancro del pancreas, che a sua volta è una delle forme tumorali peggiori 7 - In questa situazione così grave, (lual'è stata la sopravvivenza nei pazienti che hanno seguito il MDB? Poichè il MDB , secondo l'ISS, non ha alterato l'evoluzione naturale della malattia, ci si può attendere che ad un anno (ed anche prima, avendo delle metastasi) tutti i pazienti in studio siano morti. 8 - Qual'è stata la sopravvivenza documentata nello studio? "Nello studio sono stati arruolati 14 pazienti dal 9 di aprile al 27 giugno 1998" [5] . Il controllo del trattamento è stato eseguito il 15 maggio 1999 [6] "a circa 1 anno dal momento dell'inizio degli studi osservazionali" [7] . Quindi, il MDB è stato applicato per un anno [8]. Qual'è stata la sopravvivenza ad un anno? La risposta deriva dalla tabella di sopravvivenza riportata a pag. 39 [9]: dal grafico, si vede con chiarezza che , ad un anno (360 giorni), la percentuale di sopravvivenza è stata del 36-37%. Quindi, il MDB ha prodotto ad un anno un aumento di sopravvivenza di oltre 113 rispetto sia all'evoluzione naturale della malattia, sia rispetto ai trattamenti convenzionali. Poichè lo scopo dello studio era quello di valutare l'aumento della sopravvivenza, il MDB si è dimostrato altamente efficace. Notiamo infine che anche nel protocollo sperimentale, si è avuto un aumento di sopravvivenza, anche se leggermente inferiore: la percentuale di sopravvivenza è stata del 30% ad un anno (dati del grafico a pag. 39). Poichè sia i dati dello studio osservazionale che di quello sperimen- tale coincidono, ciò conferma la validità del MDB nel cancro esocrino del pancreas. 9 - Come mai l'ISS arriva a conclusioni opposte? Questo non emerge dai dati del testo; ci limitiamo a far osservare: a - che le percentuali di sopravvivenza nel carcinoma esocrino del pancreas sono desunte da prestigiose fonti internazionali, e che sono concordanti; b - che le percentuali di sopravvivenza con il MDB sono derivate direttamente dallo studio dell'ISS. 10 - Com'è stata la tossicità del MDB in questo tumore? Dalla tabella 23 [10], si apprende che, su 14 pazienti, 3 (21 %) hanno presentato eventi avversi gravi: si tratta quindi di una tossicità sostanzialmente limitata, specie considerando la tossicità dei trattamenti convenzionali e la gravità del tumore. Discussione: Poichè ogni conclusione scientifica deve partire dai dati, in base ai dati dell'ISS l'unica conclusione che si può trarre è che il MDB ha aumentato in modo altamente significativo la sopravvivenza nei soggetti trattati, sia nello studio sperimentale che in quello osservazionale. Si può obiettare che il numero totale dei pazienti trattati non è sufficiente per trarre conclusioni tera- peutiche; questa osservazione è però smentita dal fatto, che, sempre secondo l'ISS, il numero totale dei pazienti, presenti nei 2 studi (sperimentale ed osservazionale) che avevano il cancro del pancreas è sufficiente per trarre delle conclusioni sull'efficacia o meno del MDB. Quindi, i due studi insieme sono significativi e permettono di trarre delle conseguenze terapeutiche. Oltre a ciò, occorre tenere presente il valore da un pdv scientifico della sopravvivenza. Recentemente, il National Cancer Istitute ha stilato una classificazione dei livelli di evidenza scientifica degli studi in oncologia [ 1 1 ]. 1 due parametri che, assommati , danno il livello di evidenza sono: a - l'evidenza scientifica della progettazione dello studio; b - l'evidenza scientifica degli obiettivi (end- point). Questa classificazione evidenze che la sopravvivenza è l'end-point che ha più validità a livello scientifico, in quanto "questo risultato è ovviamente il più importante per i pazienti ed è anche il più facile da definire ed il meno soggetto ad influenze da parte degli sperimentatori". Quindi, il parametro della sopravvivenza è il principale, in oncologia (il parametro della massa tumorale è classificato dal NCI come parametro inferiore, come livello di evidenza scientifica, in quanto "soggetto alle interpretazioni degli investigatori. Ancora più importante, questo parametro (la riduzione della massa turnorale, ndt) non si traduce automaticamente in un vantaggio per il paziente, come può essere la sopravvivenza o la qualità della vita". Quindi, il fatto che sia nello stu- dio sperimentale che in quello osservazionale, sia aumentata la sopravvivenza in modo così evidente, dà un notevole valore scientifico a questi dati. Inoltre, occorre tenere presente che il trattamento attuale del cancro del pancreas è completamente insoddisfacente [3, 4]: in situazioni di questo tipo, è prassi consolidata che si applichi un nuovo tratta- mento più efficace, anche se il nuovo trattamento si fonda su dati limitati. In base a questi dati, il MDB deve esser proposto come terapia di scelta nel carcinoma del pancreas Conclusioni a - in base ai dati di efficacia (aumento ad un anno della sopravvivenza di oltre il 30 %) e di tossicità (li- mitata), il MDB deve essere proposto come terapia di scelta nel cancro dei pancreas esocrino b - in base ai dati precedenti, si evidenze la necessità di ulteriori studi clinici (di fase 111), per con- frontare su più larga scala i risultati del MDB nel cancro esocrino del pancreas rispetto ai trattamenti convenzionali. Bibliografía: [1] "Sintesi dello studio osservazionale MDB". bttp:llwww.iss.itldibellalsintesi.htm. [2] rapporto ISTISAN 99\12, pag. 7. [2] rapporto ISTISAN 99\12, pag. 35. [3] Greenway Brian A; Effect of fiutanúde on survival in pa- tients with pancreatie cancer: results of a prospettive rando- rnised, double blind, placebo controlled trial; BMJ 1998; 316: 1935-1938. "Pancreatie cancer is difficult to diagnose and unsatisfactory to treat, with most patients dying within 6 months of diagnosis and virtually all by 1 year". [41 PDQ treatment health professional- pancreatic cancer - Na- tional Cancer Institute "but only a 4% 5-year survival rate for all patients with pancreatic cancer". http:Ilcancernet.nci.nih.gov/clinpdqlsoal Pancreatic-cancer -Physician.html. [51 Rapporto Istisan 99\12, pag. 35. [61 Rapporto Istisan 99\12, pag. 7. [71 ibidem. [81 In realtà, numerosi pazienti hanno seguito il MDB per un tempo inferiore, perchè quando i pazienti avevano una progressione della malattia, il trattamento era interrotto: "il trattamento è stato interrotto per progressione di malattia, tossicità o ritiro volontario del paziente", nota alla tabella 3 pag. 9 rap- porto Istisan 99\12. [9 ] Rapporto Istisan 99\12, pag. 39, figura 10. [10] Rapporto Istisan 99\12, pag. 58. [I 1 ] Naùonal Cancer Istitute; PDQ treatment health professio- nals; Levels of evidence; explanation in therapeutics studies. "This outcome is arguably the most important one to patients and is also the most easily defined and least subject to investi- gator bias". " These are all subject to investigator interpretation. More im- portantly, they do not automaùcally translate into direct pa- tient benefit, such as survival or quálity of life. Protocollo 7. Pazienti affetti da carcinoma del pancreas esocrino Per essere inclusi nello studio i pazienti dovevano presentare le seguenti caratteristiche principali: dia- gnosi istologica o citologica di carcinorna del pancreas esocrino; presenza di malattia misurabile; PS ECOG = 0-2 (Appendice la); non essere già stati sottoposti a un precedente trattamento chemiotera- pico. Il dettaglio dei criteri di inclusione e di esclu- sione è riportato in Tabella 15. Il protocollo di trat- tamento MDB è descritto in dettaglio nell'Appendice 2. Nello studio sono stati arruolati 14 pazienti dal 9 aprile al 27 giugno 1998. Il numero di pazienti re- clutati in ciascuna regione è presentato in Tabella 2. Le principali caratteristiche dei pazienti sono illustrate in Tabella 16. L'età mediana dei pazienti è di 60 anni (range 50-79 anni), il rapporto maschi/fem- mine è di 0,6 e il tempo mediano intercorso tra la diagnosi e l'inizio del trattamento è stato di 3 mesi (range 1-9 mesi). Rispetto ai valori di PS ECOG la maggior parte dei pazienti (54%) presentava un valore di 0 o I. In Figura 9 è presentata la proporzione di pazienti ancora in trattamento in base al tempo trascorso dall'inizio del trattamento (metodo di Kaplan-Meier). Il tempo mediano di permanenza in trattamento è stato di 77 giomi.In Figura 10 è presentata la curva di sopravvivenza (metodo di Kaplan-Meier) della popolazione in studio. La durata mediana di sopravvivenza è stata di 168 giorni. Nonostante la scarsa numerosità della popolazione in studio, non si osservano differenze di rilievo dal confronto con l'andamento della sopravvivenza del corrispondente protocollo sperimentale In nessun paziente è stata segnalata una risposta obiettiva completa o parziale. Per un'interpretazione dei risultati è necessario considerare che il carcinoma del pancreas esocrino in fase avanzata presenta un andamento della malattia spesso rapido e ingravescente. 1 risultati osservati in questo studio possono essere considerati sovrapponibili all'evoluzione attesa in base alla storia naturale della malattia in assenza di interventi, e ai risultati negativi messi in evidenza nel corrispondente studio sperimentale. Tabella 15. - Criteri di eleggibilità del protocollo 7 . Pazienti con carcinoma del pancreas esocrino Criteri di inclusione: I. Diagnosi istologica o Mitologica di carcinoma del pancress esocrino. 2. Presenza di malattia misurabile bidirnensionalmente (pazienti con i-nalattia metastatica). 3. Nessuna precedente radioterapia sulle lesioni da valutarsi. 4. Pazienti non precedentemente trattati con che- mioterapia. 5. Adeguata riserva midollare: globuli bianchi > 23500/mme (granulociti neutrofili > 21500Immc), emoglobina > 210 gldl, piastrine > 2100.000/mmc. 6. Adeguata funzionalità renale (creatininemia < di 1.5 mgldl) ed epatica (bilirubinemia < 2.0 mgldl, transaminasi < di 3 volte il limite massimo dei valo- ri normali in assenza di malattia a livello epatico op- pure < di 5 volte in presenza di malattia a livello epa- tico). 7. Età > 1 8 anni e < 80 anni. 8. Performance Status ECOGO,1,2. 9. Consenso informato scritto. Criteri di esclusione: I. Diagnosi nei precedenti 5 anni di altra neoplasia maligna con esclusione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, o del carcinoma baso o spinocellulare della cute. 2. Presenza di infezioni in fase attiva o non controllata. Riconosciuta infezione HIV. 3. Presenza di lesioni evidenziate solo scintigraficamente, metastasi osteoaddensanti, versamenti sierosi ed epatomegalia quale unica espressione di malattia, se il paziente non è valutabile per il beneficio clinico. 4. Malattie sistemiche importanti di grado.serio incompatibili con lo studio (a discrezione dello speritamenta ore). 5. Contemporanea somministrazione di altri farmaci antineoplastici. 6. Patologie neurologiche o psichiatriche che non consentano l'ottenimento del consenso informato. 7. Gravidanza o allattamento. 8. Precedente trattamento con Multiterapia Di Bella

Vaccinetwork 23/07/1999
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