Rassegna scientifica

< C L I C C A  P E R  S T A M P A R E  >


Obesità e cancro

Premesse Si calcola che l'obesità colpisca in America almeno 78 milioni di persone. Questa situazione spesso si associa a malattie cardiovascolari (infarto, trombosi, ipertensione) e ad artopatie, contribuendo così a deteriorare largamente la qualità della vita. Per lottare contro l'obesità si spendono cifre ingenti nella ricerca e si consigliano gravi sacrifici o irrazionali rinunce. Le società assicurative operanti nel settore vita fissano generalmente attorno al 20% il massimo del peso in eccedenza sul peso medio, oltre il quale si ritiene che venga superato il limite che definisce l'o- besità. Indagini recenti rivelano che nei paesi industrializzati oltre il 25% dei soggetti che hanno superato i 25-30 anni sono obesi mentre tale percentuale supererebbe il 50% tra gli ultra cinquantenni. Causa immediata dell'obesità è un'entrata nell'organismo di sostanze biologicamente energetiche che siano in persistente eccedenza rispetto alle uscite do- vute ai consumi di energia. Tra le due grandezze (relative a introduzione e consumo) nei soggetti cosiddetti normali e all'interno di intervalli di tempo si- gnificativi, normalmente c'è equilibrio se non proprio eguaglianza. Le entrate si realizzano attraverso l'alimentazione (c.d."food intake") che, assieme all'attività riproduttiva, rappresenta la base della continuità della vita sulla terra. Uintroduzione degli alimenti presuppone l'esistenza di "processi di regolazione" nonché di "organizzazione" degli stessi (HESS W. R. : Die organisation des vegetativen Nervensystems. Benno Schwabe Verlag, Basel, 1948 p. 225), che partono dalla lotta ambientale per il procacciamento degli alimenti e dai fattori motivazionali collegati, proseguono con l'attività digestiva meccanico-enzimatica, con quella di assorbimento intestinale e infine con l'immagazzinamento e la metabolizzazione (Novin D.,WWYRWICKA § G. Bray: Hunger; Raven Press,1976, p. 494. Stricker E.M.: Neurobiology of Food and Fluid Intake, vol. X, Handbook of Bebavioral Neurobiology, 1990, Plenum Press, p. 552). Il desiderio o il rifiuto di mangiare, nei due stati opposti della bulimia e dell'anoressia, presuppongono l'esistenza di meccanisnú squisitamente nervosi o neuroumorali, quali quelli ipotizzati nelle teorie glicostatica e lipostatica (LE MAGNEN J.: Physiol. Behav., 1970, 5, 805-814) o nella patogenesi di molte- plici gruppi di diversi disordini (WURTMAN R.J. § J. J. WURTMAN: Hurnan Obesity; Ann. N.Y. Acad. Sei.1987, vol. 499, p. 349). Particolarmente dopo la.pub- blicazione dei risultati ottenuti da ANNAD B. K. § J.R. BROBECK (Yale J. Biol. Med. 1951, 24, 123-140) secondo i quali dopo lesione bilaterale dell'ipotalamo ne i ratti ne i gatti sottoposti a tale trattamento mangiavano più, si giunse ad ammettere l'esistenza di un centro della fame. Tuttavia poiché con l'intervento predetto si sopprimeva anche la terrnoregolazione oltre ad altri sistemi comportamentali, si fu costretti a riconoscere l'esistenza dell'ipotalamo di più di un centro motivazionale, considerato anche che l'afagia post-lesionale poteva scomparire coi ternpo mentre persistevano solamente alcuni deficit funzionari. In effetti l'ipotalamo laterale sottoposto alle lesioni più che da un complesso di cellule nervose era formato da densi fasci di fibre nervose ascendenti e discendenti, dopaminergiche, catecolaminergiche e noradrenergiche (UNGER-STEDT U.: Aeta Pysiol. Scand., 1971, 367, 69-93). U ipotalamo è un importante centro del sistema neuro- endocrino, capace di integrare impulsi ascendenti e discendenti, nonché di dare risposte autonomiche e comportamentali tramite le strutture encefaliche, l'ipofisi e la pincale. Una sua componente particolarmente importante è il nucleo tubero mamrnillare, il quale entra a far parte del c.d. "sistema portale", che utilizza l'instamina come principale neurotrasmettitore e si trova in correlazione funzionale con la corteccia cerebrale, con l'ippocampo e con il troncoencealo (PANNULA P., M.S. AIRAKSINEN, U. PIRVOLA § E. KOTI- LAINEN: Neuroscience, 1990, 34, 127-232). Molti neuroni del sistema tubero mammilare sono in grado di formare la galanina (TATEMOTO K., A. ROKAEUS, H. JORNWALL, T.J. Me DONALD § W. MUTT: F E B 5 Lett. 1983, 164,124-128), si tratta di un polipeptide composto di 28 aminoacidi, con l'ala- nina e la glicina come aminoacidi terminali. La galanina è stata trovata nell'uomo anche negli assoni ipotalamici (BONNEFORD et al. 1990) e nelle reti teninali somatodendritiche dei neuroni colinergici oltre che nel pericardio. L'importanza dell'ipotalamo nella genesi dell'obesità fu dimostrata definitivamente da SMITH P. E. (J. Amer. Med. Ass. 1927, 88,158) per mezzo dell'iniezione selettiva di ae. cromico nell'ipotalamo. Già BROBEK (1946) aveva dimostrato che la lesione stereotassica del nucleo paraventricolare era in grado di produrre iperfagia e conseguente obesità. Uo- besità prodotta dalle lesioni dei nuclei para ventricolari può avere, in parte, meccanismi diversi (FUKUSU- MA M. § Coll.: Amer. J. Physiol. 1987, 253, R523-R529. PARKINSON W.L. § H:P. WEINGARTEN: AMER. J. PHYSIOL. 1990, 259, r829-r835). In queste ultime ricerche si è dimostrato che quando si blocca l'iperfagia possono venire evitati sia l'obesità che danni neurologici; se invece viene leso il nucleo ventro-mediale si manifesta un quadro consistente in alte- razioni del sistema nervoso autonomo (BRAY G. H.: Amer. J. Clin. Nutr., 1989, 50, 891-902), comportante aumento dell'attività vagale, accrescimento della secrezione di insulina, il quale può essere abolito dalla vagotomia, e inoltre riduzione dell'attività delle fibre simpatiche che innervano il grasso bruno. Poiché nel nucleo ventromediale si formano d'altra parte delle quote importanti di GHRH, la lesione di detto nucleo implica la riduzione o la soppressione della formazione del GH. VARI TIPI DI OBESITA IPOTALAMICA Da queste indagini risulta che esistono almeno due tipologie distinte di obesità ipotalamica, di queste la prima è quella legata a una lesione o disturbo del nucleo para ventricolare, che si caratterizza perché l'iperfagia ne è la condizione necessaria e sufficiente. Il secondo tipo, collegato a lesioni del nucleo ventromediale, comporta invece importanti alterazioni del sistema nervoso autonomo (aumento dell'attività vagale, riduzione di quella simpatica termogenica effe-rente). Siccome il nucleo ventromediale produce e libera buona parte del GHRH e incide anche sull'attività delle gonadi, del surrene e della tiroide, una ridotta secre- zione del GH nell'uomo può trovarsi associata nel caso delle sindromi di CUSHING H.V. (Bull. John Hopkins Hosp. 1932, 50, 424-427), della sindrome dell'ovaio policistico (REBAR R. et. al.: J. Clin. Inve- st. 1976, 57, 1320-1329) o della sindrome di PRADER A., A. LABHART, U.H. WILLI (Schweiz. med. Wscr., 1956, 86, 1260-1261). 1 soggetti colpiti dalle sindromi citate possono soffrire di grave sonnolenza, di turbe della termoregolazione (ipertermie, brividi di freddo) e di alterazioni dei normali ritmi circadiani. Nel paziente descritto da CUSHING nel 1932 c'era un adenoma basofilo dell'ipofisi e ciò determinava un aumento della secrezione di ACTH; siccome in tali casi aumenta l'increzione di glicocorticoidi, l'adipe viene a depositarsi in prevalenza sull'addome e sulla regione toracica superiore, mentre d'altro canto la pelle si assottiglia, portando alla formazione delle tipiche strie, le masse muscolari diminuiscono e compare ipertensione. La sequenza del GH umano è stata definitivamente sta- bilita nel 1972 e oggi sono note le sequenze del GH di 36 specie (RAND WEAVER M. § COLL.: The Endo- crinology of growt, Development and metabolism in Vertebrates; San Diego, CA Academic, 1993, pp. 13- 42. Wallis M., J. Mol. Evol., 1994, 38, 619-627). Il GI-1 si lega con il suo recettore nel rapporto di 2: 1 e il legame avviene sequenzialmente su due superfici identiche del recettore dimerizzato). INSULINO RESISTENZA E CANCRO Sono numerosi i rilievi sperimentali e clinici che riba- discono gli stretti rapporti fra obesità e insulina (KA- RAM J.H., G. M. GRODSKY § P.H. FORSHAM: Diabetes, 1963, 12, 197-204). Nel caso dell'obesità è stato riscontrato un dinúnuito numero di recettori insulinici nei muscoli, negli adipociti, nei linfociti, negli epatociti, ragion per cui vengono compromesse la trascrizione e la traslazione delle molecole proteiche, l'incorporamento degli aminoacidi a catena ramificata, l'ossidazione della leucina. Se per le ragioni alle quali si è accennato o per altre ancora, il nucleo ventromediale presenta delle alterazioni funzionali, può allora aumentare l'attività vagale e l'increzione di insulina; nelle stesse condizioni si può ridurre l'attività delle fibre simpatiche che innervano il tessuto adiposo bruno . Queste variazioni di attività del nucleo ventromediale, con le conseguenti variazioni di secrezione della galanina o del Neuropeptide Y o dei suoi recettori, sono probabilmente conseguenti a influssi dei terinorecet- tori originantesi dal parenchima epatico e attivi nel corso delle reazioni cataboliche termogeniche (DI BELLA § Coll.: physiology and Behavior). CONCLUSIONI Sui centri nervosi diencefalici convergono molteplici vie nervose le quali modulano l'attività di neuroni responsabili a loro volta delle secrezioni dell'insulina, del GHRH, della Prolattina, fattori questi che iniziano la cascata" della carcinogenesi. Perciò sotto questo aspetto, indirettamente ma non raramente, l'obesità può riconoscere origini comuni con la genesi della malattia neoplastica. Sotto questa luce è utile, se non anche necessaria, una rappresentazione integrale biochimico-fisiologica di ogni obesità eventualmente presente al fine di una adeguata terapia e della profilassi dei tumori.

Luigi di Bella

Per Vivere 01/06/1998
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